Совместное компьютерное моделирование и экспериментальное исследование биомеханических механизмов тромбоцитов

Биология связи, том 6, Номер статьи: 869 (2023) Цитировать эту статью

151 доступ

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Хотя образование тромбов относительно хорошо изучено, мало что известно о механизмах, лежащих в основе последующего структурного и механического ремоделирования тромба, называемого сокращением или ретракцией. Нарушение процесса сокращения тромба связано как с опасными для жизни кровотечениями, так и с тромботическими состояниями, такими как ишемический инсульт, венозная тромбоэмболия и другие. Недавно у пациентов с COVID-19 наблюдалось затруднение сокращения тромбов. Разработана трехмерная многомасштабная вычислительная модель, которая используется для количественной оценки биомеханических механизмов кинетики сокращения сгустка, вызванного вытягивающими взаимодействиями тромбоцитов и фибрина. Эти результаты дают важную биологическую информацию о сокращении филоподий тромбоцитов, механически активных тонких выступов плазматической мембраны, описанных ранее как выполняющих в основном сенсорную функцию. Описанные биомеханические механизмы и подход к моделированию потенциально могут применяться для изучения других систем, в которых клетки встроены в нитевидную сеть и оказывают силы на внеклеточный матрикс, модулируемые жесткостью субстрата.

Сгустки крови представляют собой гелеобразные структуры, которые образуются в местах повреждений сосудов для остановки кровотечения. Сгустки образуются в результате комбинированных клеточных и ферментативных реакций, в которых участвуют тромбоциты и компоненты плазмы, включая фибриноген и другие факторы свертывания крови. Основные компоненты сгустка крови включают трехмерную полимерную фибриновую сеть с тромбоцитами, прикрепленными к волокнам фибрина, и эритроцитами, встроенными в пористую сеть. После образования сгустки крови подвергаются объемному сжатию в результате процесса, называемого сокращением или ретракцией сгустка, который осуществляется активированными тромбоцитами1 (см. рис. 1, на котором показано локальное скопление тромбоцитов и трехмерное поле смещения тромбоцитов сокращающегося сгустка).

Серийное конфокальное изображение, показывающее образование вторичных кластеров тромбоцитов из-за сближения фибриновых волокон, несущих тромбоциты, во время сокращения сгустка. Тромбоциты имеют зеленый цвет, а фибрин – красный. Масштабная линейка: 5 мкм. б, в Репрезентативные изображения трехмерного поля смещения тромбоцитов сокращающегося сгустка; б — вид сверху: показаны векторы фибрина (красный), тромбоцитов (зеленый) и смещения тромбоцитов; c в перспективе — тромбоциты (зеленые) с векторами их смещения (рисунок перепечатан из Kim et al. 16 на условиях лицензии Creative Commons CC BY).

Прижизненное сокращение сгустков крови или тромбов имеет несколько важных патофизиологических последствий, например, оно улучшает герметизирующие свойства гемостатических сгустков2, уменьшает размер сгустков и улучшает кровоток мимо обструктивных тромбов3, предотвращает разрыв сгустков или тромботическую эмболизацию4 и изменяет восприимчивость тромбов ферментативному лизису5. Соответственно, нарушение процесса сокращения тромба связано с опасными для жизни тромботическими состояниями, такими как ишемический инсульт3, венозная тромбоэмболия4,6 и другие7. Недавно было замечено замедление сокращения тромбов у пациентов с COVID-19, особенно в тяжелых и смертельных случаях8.

Несмотря на свою клиническую значимость, биомеханические механизмы сокращения сгустка недостаточно изучены. Известно, что сокращение тромба происходит за счет сил тяги, генерируемых цитоскелетом тромбоцитов, которые передаются на волокна фибрина через высокоадгезивные выступы плазматической мембраны, называемые филоподиями9. Одним из наименее изученных аспектов сокращения тромба является образование филоподий тромбоцитов и их физическое взаимодействие с фибриновой сетью. Биомеханика индуцированного тромбоцитами сокращения тромбов имеет фундаментальное значение для понимания множества других, отчасти схожих биологических процессов, связанных с двунаправленной клеточной механотрансдукцией, включая подвижность клеток, регенерацию и дифференцировку тканей10,11,12,13,14, фагоцитоз9 и развитие рака15. Количественная структурная механобиология сокращения тромбоцитов, вызванного тромбоцитами, возникла недавно как новое направление биомеханики16 и может обеспечить основу для понимания динамического и сложного биомеханического взаимодействия между немышечными клетками и волокнистым внеклеточным матриксом различного состава.